Згортання білка має бути термодинамічно сприятливим у клітині, щоб це була спонтанна реакція. Оскільки відомо, що згортання білка є спонтанною реакцією, воно має мати негативне значення вільної енергії Гіббса. Вільна енергія Гіббса при згортанні білка безпосередньо пов’язана з ентальпією та ентропією.
Класичний принцип згортання білків полягає в тому вся інформація, необхідна білку для прийняття правильної тривимірної конформації, надається його амінокислотною послідовністю.
Є чотири стадії згортання білка, первинний, вторинний, третинний і четвертинний. Вторинна структура — це білок, який починає згортатися. Він може мати два типи структури: альфа-спіраль, форму котушки, яка утримується водневими зв’язками в тому ж напрямку, що й котушка.
Прості точні моделі можуть пояснити властивості, які характеризують згортання білка: кооперативність у двох станах, вторинні та третинні структури та багатоступінчаста кінетика згортання – швидкий гідрофобний колапс із наступним повільним відпалом.
У найпростішому вигляді це білок ланцюжок амінокислот, пов’язаних одна з одною пептидними зв’язками, як ланцюжок намистин. Ці нитки скручуються і згортаються в остаточну білкову форму. Коли ми їмо білок, він розщеплюється на окремі амінокислоти.
Основні учасники згортання білка включають гідрофобний ефект і звичайний водневий зв'язок, а також кулонівські взаємодії та взаємодії Ван-дер-Ваальса.